為破解感知、運動、學(xué)習(xí)記憶和決策等重要腦功能的運作密碼，腦圖譜研究應(yīng)運而生——通過繪制高精度的“大腦地圖”，精確定位神經(jīng)細胞、解析神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)聯(lián)接規(guī)律，從而為理解腦功能機制、攻克腦疾病及研發(fā)類腦智能提供重要支撐。

7月10日，由國內(nèi)外30多個核心機構(gòu)的300余位科研人員聯(lián)合攻關(guān)開展的10項腦圖譜研究成果在CELL PRESS以專題論文集的形式在線發(fā)布，其中3項成果為首次見刊，另外7項成果近期發(fā)表于《細胞》《神經(jīng)元》《發(fā)育細胞》。這些研究成果深入解析了大腦細胞類型多樣性、聯(lián)接規(guī)律、發(fā)育進化規(guī)律及腦疾病分子機制，實現(xiàn)了在單細胞分辨率下從嚙齒類到靈長類的介觀腦圖譜繪制的跨越。

中國學(xué)者牽頭

“要理解計算機工作原理，需要分析清楚芯片中半導(dǎo)體元器件之間的分布及連接模式。類似的，聯(lián)接圖譜的繪制是解析腦科學(xué)工作原理的基礎(chǔ)?！敝袊茖W(xué)院院士、中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（以下簡稱腦智卓越中心）學(xué)術(shù)主任蒲慕明說道，“鑒于非人靈長類動物大腦結(jié)構(gòu)與人類最為相似，在研究人腦之前，以非人靈長類動物為模型繪制其圖譜具有重要意義?！?/span>

2018年，蒲慕明和中國科學(xué)院院士、海南大學(xué)校長駱清銘共同倡議，發(fā)起“全腦介觀神經(jīng)聯(lián)接圖譜”大科學(xué)計劃。2020年，科技部召開腦圖譜大科學(xué)計劃啟動前期工作座談會，并成立中國工作組，專項部署大科學(xué)計劃培育項目。

自啟動以來，腦圖譜大科學(xué)計劃的核心目標(biāo)逐步聚焦在繪制非人靈長類動物和人腦全腦介觀神經(jīng)聯(lián)接圖譜。在該戰(zhàn)略布局下，腦智卓越中心、海南大學(xué)、華大生命科學(xué)研究院等國內(nèi)機構(gòu)牽頭，與全球頂尖科研機構(gòu)及科學(xué)家開展深度合作，共同籌建“國際靈長類介觀腦圖譜聯(lián)盟”。聯(lián)盟有力推進了腦圖譜大科學(xué)計劃在總體目標(biāo)、國際分工和管理機制等方面形成國際共識，并將進一步整合技術(shù)、平臺、人員、數(shù)據(jù)等資源，形成更大規(guī)模的跨機構(gòu)科研合作團隊，加快推動腦圖譜研究進程。

腦智卓越中心黨委書記孫衍剛介紹，為吸引更多國際同行關(guān)注并參與腦圖譜大科學(xué)計劃，2023年12月，蒲慕明與《細胞》主編溝通，共同策劃以專題論文集形式發(fā)布介觀腦圖譜繪制的系列成果。

“在中國工作組的前期工作基礎(chǔ)上，國內(nèi)從事腦科學(xué)的科學(xué)家形成了一個‘研究網(wǎng)絡(luò)’。我們綜合考慮了當(dāng)前集中攻關(guān)項目與介觀腦圖譜的關(guān)聯(lián)性、研究成果的重要性以及任務(wù)的實際進展，篩選并匯集了約20項工作，于2024年3月啟動投稿。”孫衍剛表示，“投稿流程以及對稿件的具體要求，均遵循了與常規(guī)投稿途徑相同的標(biāo)準(zhǔn)?！?/span>

最終，有10篇論文出現(xiàn)在此次專題集中。值得一提的是，這也是國際上少有的以科學(xué)問題為導(dǎo)向、由中國科學(xué)家主導(dǎo)的《細胞》系列專題論文集。

腦智卓越中心介觀腦圖譜研究團隊。

從結(jié)構(gòu)向功能邁進

近年來，隨著腦成像、空間轉(zhuǎn)錄組和人工智能（AI）等技術(shù)的發(fā)展，人們對大腦的認知也不斷加深。我國學(xué)者也在模式動物介觀神經(jīng)聯(lián)接圖譜繪制領(lǐng)域取得了一系列突破性成果，如發(fā)布了世界最大規(guī)模的小鼠前額葉皮層、海馬腦區(qū)投射圖譜，世界首套獼猴大腦皮層細胞空間分布圖譜，獼猴、狨猴和小鼠小腦的時空單細胞圖譜等。

孫衍剛表示，不同于以往點上的成果突破，本次發(fā)布的系列成果以“自主技術(shù)迭代”為牽引，共同建立起從“環(huán)路解析－進化解密－疾病解碼”的研究體系，覆蓋爬行類、鳥類、嚙齒類、非人靈長類和人類等關(guān)鍵物種，并整合了轉(zhuǎn)錄組、聯(lián)接組等多模態(tài)數(shù)據(jù)，為深入解密大腦提供了全新視角與關(guān)鍵手段。

本次新上線的兩篇論文為技術(shù)開發(fā)方面的突破。

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)教授畢國強、劉北明領(lǐng)銜的聯(lián)合團隊，基于前期開發(fā)的同步飛掃三維顯微成像技術(shù)（VISoR），研發(fā)了blockface-VISoR系統(tǒng)。結(jié)合優(yōu)化的全身透明化流程，該系統(tǒng)可在40小時內(nèi)實現(xiàn)成年小鼠全身均一亞細胞級分辨率三維成像。團隊進而解析了全身不同類型周圍神經(jīng)的精細結(jié)構(gòu)和單纖維投射路徑，闡明了全身交感神經(jīng)的器官特異性伴血管分布模式。

腦智卓越中心研究員劉真團隊、孫怡迪團隊，臨港實驗室研究員李昊團隊合作，通過多組學(xué)增強子預(yù)測及在體通量功能篩選找到了與獼猴大腦特定細胞類型相關(guān)的增強子，并進一步開發(fā)了包含112種增強子的病毒載體工具集。這些病毒工具就像“精準(zhǔn)導(dǎo)彈”，能夠攜帶熒光標(biāo)記或功能蛋白，特異性地感染靈長類大腦中的特定細胞類型。利用這些細胞特異性的靶向工具，科學(xué)家們能夠更深入地了解靈長類大腦中信息處理的機制，同時有望實現(xiàn)對腦疾病的精準(zhǔn)靶向治療。

“這兩項技術(shù)成果，進一步強化了我國腦圖譜研究的技術(shù)體系?！睂O衍剛表示，“此次發(fā)布的另外8項成果，也得益于過去熒光顯微光學(xué)切片斷層成像fMOST技術(shù)、時空轉(zhuǎn)錄組學(xué)Stereo-seq技術(shù)等的發(fā)展?！?/span>

在腦進化和發(fā)育方面，3項成果分別解析了羊膜動物腦細胞演化軌跡，建立智慧涌現(xiàn)底層機制的新研究范式；發(fā)布鼠腦成年及發(fā)育時空轉(zhuǎn)錄組圖譜，揭示神經(jīng)發(fā)育調(diào)控新機制；首次提出腦發(fā)育的“三級組織者”概念和下丘腦神經(jīng)元的“多譜系起源”假說，揭示下丘腦進化保守性。

腦聯(lián)接規(guī)律解析方面，腦智卓越中心研究員嚴(yán)軍團隊、徐春團隊、沈志明團隊，華中科技大學(xué)蘇州腦空間信息研究院教授楊孝全團隊最新上線的《細胞》論文中，團隊利用自主研發(fā)的大體積獼猴全腦亞微米分辨連續(xù)精準(zhǔn)三維成像技術(shù)（LV-fMOST）和Gapr神經(jīng)元追蹤系統(tǒng)，重構(gòu)了獼猴前額葉皮層中所有主要區(qū)域的2231個投射神經(jīng)元，揭示了獼猴前額葉皮層存在“精簡高效”的神經(jīng)聯(lián)接模式，實現(xiàn)精準(zhǔn)、模塊化的信息處理策略，為深入解析靈長類高級認知功能的神經(jīng)機制提供了基本框架。4月在線發(fā)表于《細胞》的另一項工作，則發(fā)現(xiàn)了獼猴屏狀核（意識關(guān)鍵腦區(qū)）具有整合全腦多模態(tài)信息的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

在腦疾病方面，一項研究首次繪制了阿爾茲海默?。ˋD）患者腦海馬單細胞分辨率的空間轉(zhuǎn)錄組圖譜，揭示AD早期診斷及鑒別診斷的新型生物標(biāo)志物；另一項研究則首次繪制小鼠腦出血后超急性期至恢復(fù)期的腦組織時空動態(tài)細胞分子圖譜，為精準(zhǔn)干預(yù)腦出血提供了全新的治療思路。     

探索建制化生命科學(xué)研究范式

在生命科學(xué)研究領(lǐng)域，全球普遍遵循著相似的科研模式，即以PI（課題組長）為核心開展獨立研究，這也與學(xué)科本身高度專業(yè)化、快速迭代、需要自主探索的特性相符合。但在這一系列研究工作的開展過程中，相關(guān)科學(xué)家也在探索建制化的新型科研組織模式。

孫衍剛介紹：“介觀腦圖譜研究的核心目標(biāo)為深度解析大腦結(jié)構(gòu)與功能的內(nèi)在聯(lián)系，這一目標(biāo)兼具科學(xué)性和工程屬性，因此適合由工程化團隊來推進研究?！?/span>

經(jīng)過多年的發(fā)展，我國在單細胞空間圖譜、高精度的顯微成像技術(shù)、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)、AI算法等方面取得了系列突破，并基于這些技術(shù)建立了相應(yīng)的平臺，進一步優(yōu)化、迭代技術(shù)的同時，提高項目進展效率。當(dāng)前，中國腦圖譜研究初步形成了“技術(shù)研發(fā) - 數(shù)據(jù)采集 - 解析應(yīng)用”閉環(huán)。

此次，國內(nèi)的腦智卓越中心、華中科技大學(xué)蘇州腦空間信息研究院、華大生命科學(xué)研究院、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院、鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所等科研機構(gòu)，聯(lián)合國內(nèi)以及法國、瑞典、英國等多國科學(xué)家，圍繞共同的目標(biāo)進行合作，同時結(jié)合各自優(yōu)勢分工。

“在實施路徑上，我們采取‘技術(shù)研發(fā)-平臺賦能-協(xié)同攻關(guān)’的三級架構(gòu)，即前期由專項團隊突破關(guān)鍵技術(shù)瓶頸，中期搭建標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)平臺實現(xiàn)能力復(fù)用，后期由各課題組依托平臺資源，針對各自感興趣的問題開展研究?！睂O衍剛說道。

以國內(nèi)外8個研究機構(gòu)的92位科研人員協(xié)同攻關(guān)的“獼猴屏狀核的單細胞空間轉(zhuǎn)錄組圖譜及全腦聯(lián)接”研究為例。該項目依托于腦智卓越中心的全腦介觀神經(jīng)聯(lián)接圖譜研究平臺（非人靈長類），整合了法國衛(wèi)生與醫(yī)學(xué)研究院干細胞與腦研究所獼猴聯(lián)接組圖譜數(shù)據(jù)、華大生命科學(xué)研究院空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)、騰訊AI實驗室算法算力優(yōu)勢等核心資源，逐一攻克了深入大腦核心的注射手術(shù)、多模態(tài)數(shù)據(jù)整合、準(zhǔn)確劃分屏狀核邊界等難題。

“獼猴屏狀核細胞分類與全腦聯(lián)接圖譜”被選作《細胞》封面文章

在孫衍剛看來，平臺和數(shù)據(jù)是開展“大兵團”作戰(zhàn)的兩大要素。

“把不同研究中都用得上的技術(shù)進行規(guī)模化和平臺化，能夠幫助科研人員從重復(fù)性的工作中解放出來。在應(yīng)用中出現(xiàn)的新需求和新問題，也可以推動技術(shù)的進一步發(fā)展迭代?！睂O衍剛表示，“同時，隨著技術(shù)的發(fā)展，產(chǎn)生新數(shù)據(jù)的速度越來越快，通過建立方便全球科學(xué)家共同使用的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫，能夠推動整個領(lǐng)域的發(fā)展?！?/span>

“認識腦、模擬腦、保護腦”

“當(dāng)前，很多生物科學(xué)和生物技術(shù)都是以人類基因組為基礎(chǔ)發(fā)展起來的，但最初我們僅能知道基因的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)?！逼涯矫髦赋觯X圖譜同樣只是基礎(chǔ)，得到圖譜之后，再研究圖譜結(jié)構(gòu)對功能的影響、異常情況的原因，才能真正理解大腦，進而推動腦疾病的診斷、治療，以及腦機接口和類腦計算的發(fā)展。

孫衍剛介紹，面向未來，腦圖譜大科學(xué)計劃將從三個方面持續(xù)發(fā)力。

首先，腦圖譜大科學(xué)計劃將通過構(gòu)建非人靈長類動物和人腦全腦細胞、介觀聯(lián)接、亞細胞相互作用和突觸功能圖譜，開發(fā)圖譜繪制技術(shù)、AI驅(qū)動的預(yù)測數(shù)據(jù)分析大模型等工作，全面解析靈長類腦聯(lián)接規(guī)律，并啟迪大腦智能和意識研究。

其次，腦圖譜大科學(xué)計劃將依托腦圖譜研究國際聯(lián)盟，持續(xù)擴大國際合作，積極拓展與“一帶一路”“金磚國家”等的交流合作。聯(lián)盟計劃建立腦圖譜技術(shù)共享平臺，推動同步輻射X射線神經(jīng)示蹤技術(shù)、單細胞時空多組學(xué)技術(shù)、AI算法和系統(tǒng)等新技術(shù)研發(fā)。聯(lián)盟也將聯(lián)合全球科學(xué)家，加速整合大腦細胞圖譜、聯(lián)接圖譜和不同尺度或分辨率的多模態(tài)數(shù)據(jù)，建立AI輔助的數(shù)據(jù)采集、分析、解釋和驗證手段，構(gòu)建面向全球開放共享的“腦圖譜數(shù)據(jù)庫”。

最后，腦圖譜大科學(xué)計劃將進一步解析大腦進化的生物機制，揭示更高認知能力起源的遺傳基礎(chǔ)，進而助力腦疾病診治、推動類腦AI產(chǎn)業(yè)發(fā)展，最終實現(xiàn)“認識腦、模擬腦、保護腦”的目標(biāo)。

“此次發(fā)布的系列成果，展現(xiàn)了我國團隊協(xié)同攻關(guān)的能力和成果，也增強了國內(nèi)外合作團隊對腦圖譜大科學(xué)計劃成功發(fā)起的信心。”蒲慕明指出，“經(jīng)過五年多的籌備，國際工作組將在今年9月與國內(nèi)工作組合作，正式成立‘國際靈長類介觀腦圖譜聯(lián)盟’。預(yù)計在未來10年內(nèi)能夠完成獼猴全腦介觀圖譜?！?/span>

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.040

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.005

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.011